Il team di ricerca in Medicina Molecolare dello IEO utilizza già lo stesso batterio per scatenare una risposta immunitaria generale dell’organismo, in grado di uccidere le cellule tumorali di melanoma infettate. Ma, fino ad ora, non era possibile ripetere le somministrazioni nel tempo (e quindi riattivare il sistema immunitario in caso di recidive o metastasi). La ragione sta in una particolare risposta immunitaria, questa volta locale, che rendeva inefficaci somministrazioni successive alla prima.
“Ora abbiamo individuato un ceppo batterico – spiega Maria Rescigno, responsabile del gruppo di ricerca “Immunoterapia” (Programma di Medicina Molecolare) allo IEO e autrice principale della ricerca – che non scatena la risposta locale all’infezione e potrebbe essere quindi efficace per ‘richiami’ in caso di necessità dopo mesi o anche anni.” E non è tutto: è allo studio un tipo di vaccino “a base di batteri” che potrebbe essere ancora più selettivo nei confronti delle cellule cancerose. Lo studio, firmato anche da Chiara Martinoli e Andrea Chiavelli dello IEO, è stato pubblicato oggi sulla rivista Immunity.
Il team di Immunoterapia guidato da Maria Rescigno e attivo presso il Campus IFOM-IEO di Milano lavora da tempo sui batteri. Una delle terapie messe a punto dal gruppo, e già introdotta nella pratica clinica, consiste nella somministrazione per via orale, di batteri del genere Salmonella a pazienti affetti da melanoma.
Questi batteri vengono riconosciuti dall’organismo come “invasori” e inducono una risposta cosiddetta “sistemica” (cioè generalizzata a tutto l’organismo): alcune cellule specifiche del sistema immunitario (i linfociti T) si attivano e si preparano a uccidere tutte le cellule infettate dal batterio. Il trucco è proprio qui: dopo la somministrazione per via orale, lo stesso ceppo batterico viene iniettato direttamente nel tumore, che si infetta. I linfociti T partono all’attacco e uccidono le cellule tumorali che si sono nel frattempo infettate. Fin qui, tutto funziona. Il problema si pone nel caso si volessero effettuare ulteriori somministrazioni a distanza di tempo, se per esempio il paziente ha una recidiva o in caso di metastasi. “Quando si somministra il batterio oralmente – spiega Rescigno – oltre alla risposta sistemica si induce una risposta locale, cioè l’organismo produce anticorpi a livello del sangue e dell’intestino che impediscono successivi ingressi dello stesso batterio. Ci interessava quindi capire meglio il meccanismo della risposta immunitaria ai ceppi batterici, per poter perfezionare il nostro vaccino.”
Detto fatto. Con una serie di esperimenti condotti su modelli animali, Rescigno e colleghi hanno scoperto innanzitutto il sito dell’organismo dove avviene la risposta locale (quella “indesiderata” nel caso del vaccino anticancro): si tratta della cosiddetta “Placca del Peyer”, una porzione di tessuto che si trova al di sotto della mucosa dell’intestino tenue). Gli scienziati hanno poi indivuato un ceppo non invasivo (cioè che non procura lesioni alla mucosa intestinale) di Salmonella typhimurium che non raggiunge la Placca del Peyer e, di conseguenza, non scatena la risposta locale. “Questo ceppo – continua Rescigno – non induce la produzione di anticorpi locali e potrebbe essere re-iniettato, all’occorrenza, dopo mesi o addirittura anni per scatenare nuovamente la risposta del linfociti T contro le cellule del tumore.”
Il gruppo di Rescigno ha allo studio anche un secondo tipo di vaccino “a base di batteri”. Inserendo nel DNA dei batteri da somministrare un “antigene tumorale” (cioè una proteina caratteristica del tumore), la risposta del sistema potrebbe essere ancora più precisa e selettiva perché i linfociti T attivati dalla somministrazione orale attaccherebbero, oltre alle cellule infettate dai batteri, anche quelle che presentano quella particolare proteina, e cioè le cellule del tumore. “Stiamo lavorando – conclude Rescigno – a entrambe le possibilità di applicazione della nostra scoperta. Realisticamente dovrebbero poter essere introdotte nella pratica clinica nel giro di 5-10 anni.”
La scoperta, effettuata nei laboratori del nuovo Campus IFOM-IEO inaugurato ad aprile di quest’anno, è stata possibile grazie al sostegno della Fondazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (FIRC) e grazie a finanziamenti specifici della Crohn’s and Colitis Foundation of America (CCFA), dell’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC) e del Ministero della Salute (Ricerca Finalizzata).
MOLECULARLAB
Il Regno Unito aumenta i finanziamenti per la ricerca di alternative alla sperimentazione animale
Il Regno Unito ha annunciato che raddoppierà i finanziamenti a favore della ricerca volta a ridurre e sostituire l"uso degli animali negli esperimenti.
Attualmente il National Centre for the Replacement, Refinement and Reduction of Animals in Research (Centro nazionale per la sostituzione, il perfezionamento e la riduzione degli animali nella ricerca, NC3Rs) riceve solo poco più di 2 Mio GBP (2,78 Mio EUR) l"anno dal ministero britannico per l"Innovazione, le università e le competenze, cifra che è destinata a superare i 5 Mio GBP (6,95 Mio EUR) l"anno entro il 2010-2011.
«Siamo lieti di ricevere questi finanziamenti aggiuntivi da qui al 2011. La nostra è un"organizzazione giovane e in crescita e, pertanto, il forte sostegno ottenuto da parte del governo ci permette di sottolineare quanto siano importanti per la scienza britannica gli sforzi che compiamo al fine di sostituire, perfezionare e ridurre l"uso degli animali nella ricerca e nella sperimentazione», ha dichiarato Vicky Robinson, direttore esecutivo dell"NC3Rs.
SIVALNET
5 Dicembre 2007
Nuove terapie per le patologie della retina
Ricercatori del Trinity College di Dublino e del Sanger Institute, di Cambridge (Regno Unito) guidati da Arpad Palfi e Jane Farrar hanno utilizzato topi i ingegneraizzati in modo da sviluppare una forma di retinite pigmentosa (RP) simile a quella umana per capire le cause della perdita della vista negli esseri umani a causa della degenerazione della retina. Dal confronto con i topi normali, si è potuto verificare l’ipotesi della presenza di deficit di espressione del microRNA nello sviluppo della patologia. La retinite pigmentosa è la forma ereditaria più comune di degenerazione della retina e colpisce più di un milione di persone in tutto un mondo. La progressiva morte cellulare del fotorecettori porta alla fine alla cecità. Alla patologia sono state correlate le mutazioni di circa quaranta geni ma attualmente non è disponibile alcuna terapia. Il gruppo ha trovato schemi di espressione del microRNA simili nei due ceppi, ma la il profilo d'espressione a microarray ha rivelato che gli schemi di tale espressione sono diverse nel cervello e nella retina. In particolare si sono evidenziate chiare differenze dei listini di espressione del microRNA tra queste e quelle del topo mutante. I ricercatori hanno trovato alterazioni maggiori del doppio nell’espressione di nove microRNA nelle reti del topo mutante rispetto a quelle del topo di tipo naturale. Questi microRNA potenzialmente sono in grado di regolare i geni implicati nelle patologie della retina e i geni che codificano per componenti coinvolte nella morte cellulare e nei processi intracellulari. La ricerca è pubblicata sulla rivista on-line ad accesso libero “Genome Biology”. (Fonte: LeScienze)
LE SCIENZE
Ricerca genetica
Un modello animale per le patologie della retina
Alla retinite pigmentosa sono state correlate le mutazioni di circa quaranta geni ma attualmente non è disponibile alcuna terapia PAROLE CHIAVEretinite pigmentosa
Topi mutanti potrebbero fornire indizi genetici per comprendere la perdita della vista negli esseri umani a causa della degenerazione della retina. La ricerca pubblicata sulla rivista on-line ad accesso libero “Genome Biology” svela il ruolo del microRNA nelle patologie retiniche, e potrebbe aprire la strada a nuove terapie.
Responsabili della scoperta sono i ricercatori del Trinity College di Dublino e del Sanger Institute, di Cambridge (Regno Unito) guidati da Arpad Palfi e Jane Farrar che hanno utilizzato topi i ingegneraizzati in modo da sviluppare una forma di retinite pigmentosa (RP) simile a quella umana. Dal confronto con i topi normali, si è potuto verificare l’ipotesi della presenza di deficit di espressione del microRNA nello sviluppo della patologia.
La retinite pigmentosa è la forma ereditaria più comune di degenerazione della retina e colpisce più di un milione di persone in tutto un mondo. La progressiva morte cellulare del fotorecettori porta alla fine alla cecità. Alla patologia sono state correlate le mutazioni di circa quaranta geni ma attualmente non è disponibile alcuna terapia. Il gruppo ha trovato schemi di espressione del microRNA simili nei due ceppi, ma la il profilo d'espressione a microarray ha rivelato che gli schemi di tale espressione sono diverse nel cervello e nella retina. In particolare si sono evidenziate chiare differenze dei listini di espressione del microRNA tra queste e quelle del topo mutante.
I ricercatori hanno trovato alterazioni maggiori del doppio nell’espressione di nove microRNA nelle reti del topo mutante rispetto a quelle del topo di tipo naturale. Questi microRNA potenzialmente sono in grado di regolare i geni implicati nelle patologie della retina e i geni che codificano per componenti coinvolte nella morte cellulare e nei processi intracellulari. "I risultati dello studio suggeriscono che l’espressione del miRNA è perturbata durante la degenerazione della retina", ha spiegato Jane Farrar del Trinity College di Dublino.
"La modulazione dell’espressione del microRNA retinico rappresenta una possibile via terapeutica futura per le retinopatie come la retinite pigmentosa." (fc)
LE SCIENZE
Terapia genica
Staminali corrette contro la distrofia
Prima dell'applicazione clinica della nuova metodica saranno però necessari ulteriori studi PAROLE CHIAVEdistrofia
Un gruppo di ricercatori dell'Università di Milano, in collaborazione con ricercatori dell'Università di Pavia e del Genethon-CNRS francese, ha isolato cellule staminali adulte da pazienti affetti da distrofia muscolare e, dopo averle geneticamente corrette, le ha iniettate in un modello murino della malattia, ottenendo un miglioramento funzionale.
L'esperimento, condotto dal gruppo di ricerca diretto da Yvan Torrente, è descritto sull'ultimo numero della rivista Stem Cells.
La distrofia muscolare di Duchenne è una patologia ereditaria causata da una mutazione nel gene che codifica una proteina muscolare chiamata distrofina. La distrofina è una proteina strutturale chiave che concorre a mantenere intatte le cellule muscolari. La distrofia muscolare di Duchenne è caratterizzata da una degenerazione cronica dei muscoli scheletrici che porta a un progressivo indebolimento del muscolo.
I ricercatori hanno isolato cellule staminali adulte, identificate attraverso il recettore di superficie CD133, sia da soggetti normali sia da pazienti colpiti da distrofia muscolare di Duchenne, per poi sottoporle a un processo di ingegnerizzazione in modo da correggere il gene che controlla l'espressione della proteina distrofina. Successivamente, hanno iniettato per via endovenosa o endoarteriale le cellule così ingegnerizzate in topi portatori dell'analogo murino della malattia, constatando un significativo miglioramento nella morfologia, nella funzionalità e nell'espressione della distrofina da parte delle nuove cellule muscolari a cui avevano dato origine le cellule staminali.
"Questi dati dimostrano che l'ingegnerizzazione di cellule CD133+ derivate dal sangue o da muscoli scheletrici rappresenta un possibile strumento per futuri autotrapianti di cellule staminali nei pazienti affetti da distrofia di Duchenne", spiega Torrente. "L'uso di cellule proprie del paziente può ridurre il rischio di rigetto dell'impianto connesso al trapianto delle cellule che vanno a formare il muscolo normale."
I ricercatori avvertono tuttavia che ancora molto lavoro è necessario prima che questa metodica possa trovare una concreta applicazione clinica. (gg)
LE SCIENZE
Adattamenti evolutivi
Il segreto dell'apnea nei mammiferi marini
Nel corso della ricerca sono stati confrontati i livelli di queste proteine, denominate globine, nella corteccia cerebrale di 16 differenti specie È noto che molti mammiferi marini sono in grado di trattenere il respiro per molti minuti, pur rimanendo attivi e in allerta per l’intero periodo.
Alcune specie, tra cui delfini, balene e lontre di mare, sembrano essere protette dai rischi di anossia dalla presenza nel cervello di elevati livelli di proteine che trasportano ossigeno: è questo il risultato di uno studio svolto presso l’Università della California a Santa Cruz, coordinato da Terrie Williams, docente di ecologia e biologia evoluzionistica.
Il gruppo, che firma un articolo sull'ultimo numero della rivista "Science", ha misurato e confrontato la quantità di queste proteine, denominate globine, nella corteccia cerebrale di 16 differenti specie di mammiferi.
"L’aspetto più sorprendente è stato in ogni caso il livello di variabilità riscontrata nei diversi animali”, ha spiegato Williams. "Alcuni hanno un livello di globine di tipo neuroprotettivo più alto di 3-10 volte. Queste specie selvatiche conservano molti segreti su come mettere in atto meccanismi protettivi nel cervello dei mammiferi.”
I biologi hanno cercato a lungo la ragione per cui i mammiferi marini risultano così resistenti all’ipossia. La spiegazione più accreditata finora è che essi hanno evoluto alcuni adattamenti fisiologici per aumentare la disponibilità di ossigeno nel cervello, per esempio una più alta densità capillare e un flusso sanguigno che può essere diretto di preferenza al cervello. Nonostante questi adattamenti, i livelli di ossigeno nel cervello decadono notevolmente dopo pochi minuti di immersione, come è mostrato da recenti studi di Williams e di altri.
Giocoforza deve essere coinvolto qualche altro meccanismo, e l’attenzione di Williams si è rivolta recentemente a un nuovo tipo di globine presenti nel tessuto cerebrale, scoperte nel 2000 e denominate neuroglobine e citoglobine, in grado di trasportare l’ossigeno. Esse sono simili all’emoglobina, che trasporta l’ossigeno nel sangue, e alla mioglobina che facilita il passaggio dell’ossigeno esclusivamente nei tessuti muscolari.
Come hanno mostrato le ultime ricerche, le citoglobine giocano un ruolo importante nel trasferire l’ossigeno dal sangue al cervello anche quando i suoi livelli sono molto bassi. D’altra parte le neuroglobine sembrano essere in grado di catturare l’ossigeno reattivo e di prevenire la formazione dei radicali liberi. L'azione delle due proteine consente così di proteggere il cervello dall’ipossia. (fc)
LE SCIENZE
Sulla rivista "Neurology"
Farmaci anticolesterolo e rischio emorragico
Da un ampio studio denominato SPARCL emerge un lieve aumento del rischio di ictus emorragico nei pazienti con ictus pregresso e trattati con atorvastatina, a fronte di una netta riduzione dei rischio complessivo di un evento secondario PAROLE CHIAVEIctus
colesterolo
I pazienti che assumono farmaci per abbassare i livelli di colesterolo come l’atorvastatina in seguito a un ictus possono avere un maggiore rischio di una successiva emorragia cerebrale, contrariamente a quanto avviene in soggetti che non hanno mai avuto un ictus.
Il risultato della ricerca è pubblicato ultimo numero della rivista “Neurology”, organo ufficiale dell’American Academy of Neurology.
Per lo studio, i ricercatori ha condotto un’analisi secondaria dei risultati del trial clinico denominato Stroke Prevention with Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL). Tale studio ha coinvolto 4731 soggetti con un pregresso ictus o attacco ischemico transitorio nei precedenti sei mesi, ma che non avevano un’anamnesi di malattie cardiovascolari. Metà dei partecipanti hanno ricevuto la somministrazione di atorvastatina, mentre l’altra metà costituiva il gruppo di controllo trattato con placebo. Tutti sono poi stati seguiti per una media di quattro anni e mezzo.
Complessivamente, il trattamento era associato a una riduzione del 16 per cento del rischio di ictus, l’endopoint primario dello studio, così come a una significativa riduzione degli eventi cardiovascolari. Tuttavia, l’analisi secondaria ha mostrato che la riduzione complessiva degli ictus includeva un maggior rischio di emorragia cerebrale: nel gruppo che ha ricevuto l’atorvastatina, si è registrato un 2,3 per cento di soggetti colpiti da questo tipo di evento contro l’1,4 per cento del gruppo di controllo. Peraltro è stata registrata una riduzione del 21 per cento dell’ictus ischemico, che comporta un'interruzione dell’irrorazione sanguigna al cervello, nel gruppo trattato con atorvastatina.
“Sebbene il trattamento di pazienti con ictus o con attacco ischemico transitorio fosse chiaramente associato a una riduzione complessiva di un secondo ictus, l’evento emorragico era più frequente nel gruppo trattato con il farmaco, nei soggetti con una pregressa emorragia dello stesso tipo e negli uomini con ipertensione non controllata”, ha spiegato Larry B. Goldstein, del Duke University Medical Center di Durham, North Carolina, e autore dello studio. (fc)
XAGENA
Sospeso negli USA Trasylol, un farmaco antifibrinolitico, a causa di un’aumentata incidenza di mortalità
Su richiesta dell’FDA ( Food and Drug Administration ), Bayer ha sospeso la commercializzazione del suo farmaco antifibrinolitico Trasylol, a causa di un aumentato rischio di morte nei pazienti sottoposti a cardiochirurgia.
Uno studio, condotto in Canada, ha evidenziato che Trasylol è associato ad un aumento del 50% del rischio di morte, rispetto ad altri trattamenti esaminati ( Acido Aminocaproico, Acido Tranexamico).
Dati di un’analisi su 67.000 pazienti, compiuta nel 2006, aveva mostrato che Trasylol è associato ad un più alto rischio di morte, infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia, ed ictus.
Al momento attuale, l’FDA non ha identificato nessuna specifica popolazione per la quale i benefici di Trasylol superino i rischi.
Trasylol è stato approvato nel 1993 dall’FDA.
Fonte: FDA, 2007
FOCUS
La femmina di topo non ha molta fantasia, a letto. Quando si accoppia è poco "partecipativa" e lascia che sia il maschio a fare tutto. Ma se viene privata di un piccolo organo sensoriale, l'organo di Jacobson (o vomeronasale), anche la più docile delle femmine diventa una fanatica del sesso estremo. Arrivando addirittura a emulare la monta su altri esemplari, sia maschi sia femmine.
Un esperimento condotto all'Università di Harvard (Usa) ha preso a campione un gruppo di ratti femmina ai quali era stata inibita la produzione di una proteina, la TRPC2, che si trova nella membrana delle cellule dell'organo vomeronasale. Questa struttura altro non è che un insieme di cellule olfattive in grado di recepire i ferormoni, le sostanze chimiche destinate ad attivare, durante il corteggiamento, le reazioni di attrazione sessuale.
Come i maschi. E anche peggio
Lasciate un mese in un ambiente controllato, le femmine con l'organo di Jacobson compromesso hanno messo in atto strategie e atteggiamenti tipici dei maschi della loro specie. Oltre a montare altri topi mimando i movimenti pelvici, si sono dimostrate anche particolarmente aggressive.
E quelle che hanno filiato, hanno trascurato i piccoli e non li hanno difesi dalle aggressioni dei loro simili. Per accertarsi che il comportamento anomalo delle femmine prive della proteina TRPC2 non dipendesse dagli effetti dell'assenza di questa "chiave chimica" su altre parti del cervello, Catherine Dulac, autrice dello studio, ha asportato chirurgicamente l'intero organo di Jacobson a individui con livelli regolari di proteina TRPC2. Col risultato che, anche in questo caso, le femmine hanno mostrato gli stessi comportamenti anomali.
Uomini e topi
La ricerca evidenzia un fatto nuovo: non esiste, almeno nel topo, un cervello maschile e un cervello femminile, come invece si è sempre pensato. «C'è un solo tipo di "cervello da topo", al cui interno un interruttore biochimico stabilisce il comportamento più corretto in relazione al sesso biologico», afferma la Dulac. «Nell'uomo l'organo vomeronasale è inattivo e il discorso è più complesso. Tuttavia questo studio fa riflettere su come il comportamento sessuale, tanto negli animali quanto negli esseri umani, non sia correlato alla fisiologia del cervello quanto invece a influenze biochimiche che, potenzialmente, possono anche modificarsi.»
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Difendiamoli: Info del 27 dicembre 2007
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